پاسخ مسئولان پروژه تولید واکسن کوو ایران به سوالات و ابهامات/ تاکید بر شیطنت­‌های برخی شرکت­‌ها و کم ­لطفی ژورنال­‌های خارجی و داخلی

به گزارش خبرگزاری دانشجو، تولید واکسن کوویران برکت، از بزرگترین دستاوردهای تاریخ صنعت داروسازی و واکسن‌سازی ایران از بدو تاسیس تا کنون است. این پروژه به گواه محققین توانسته صنعت واکسن ایران را بیش از 50 سال به جلو ببرد.

اکنون و پس از صدور مجوز مصرف اورژانسی این واکسن، ابهاماتی در جامعه علمی و آکادمیک کشور در خصوص روش علمی این پروژه مطرح شده بود، تا جایی که رهبر معظم انقلاب شخصا بحث انتشار اسناد علمی این واکسن را مطالبه کردند.

در همین راستا، بسیج دانشجویی دانشکده داروسازی دانشگاه علوم پزشکی تهران با برگزاری یک پنل تخصصی و دعوت از مسئولین ارشد پروژه، سعی در حل این مسئله داشته است. در این پنل، تمامی ابهامات و سوالات جامعه علمی مستقیما از فناوران پروژه پرسیده شده و پاسخ داده شد.

این برنامه با حضور محمدرضا صالحی عضو هیئت علمی دانشگاه علوم پزشکی تهران و مدیر پژوهش واکسن کووایران برکت، حامد حسینی مدیر مرکز کارآزمایی بالینی دانشگاه علوم پزشکی تهران و ناظر مطالعه بالینی واکسن کووایران برکت، اصغر عبدلی متخصص ویروس­ شناسی و عضو هیئت علمی انستیتو پاستور و فناور واکسن کووایران برکت برگزار شد.

برهمین اساس، گزارش بخش علمی پنل نقد و بررسی تخصصی واکسن کووایران برکت و سوالات مطرح شده از اساتید  در ادامه آمده است:

* در حال تکمیل تمامی ظرفیت­های لازم هستیم

برای شروع فرایند تولید واکسن در ایران ما شاهد یک تأخیر طولانی بودیم تا به فاز بالینی برسیم و توقع بر این بود که با توجه به شرایط پاندمی سریع­تر به این مرحله برسیم. دلیل آن چیست؟

عبدلی: بله، همین­طور که فرمودید از لحاظ زمانی ما کمی عقب ماندیم، مطالعات پیش بالینی را ما از اواخر سال 98 استارت زدیم.

از دلایلی که باعث ایجاد تأخیر شد این بود که در کشور پلت­فرم واکسن ویروسی در مقیاس بزرگ نداشتیم. در کشور گایدلاین اساسی که بتوان به کمک آن، همه رگولاتوری لازم را داشته باشیم، نداشتیم. ولی اکنون به مرحله ­ای رسیدیم که در حال تکمیل تمامی ظرفیت­های لازم هستیم.

از زمان شروع فاز پیش­ بالینی تا رسیدن به مرحله بالینی چقدر زمان برد؟

عبدلی: برای انجام مطالعات پیش­بالینی یک گایدلاینی به نام ICH وجود دارد. ما برای انجام مطالعات باید چند مرحله را انجام می­دادیم. بعد از این مراحل ما وارد مراحل پیش­بالینی می­شدیم. برای این مطالعه، حتماً برای شروع باید از حیوانات جونده و غیرجونده استفاده کرد و برای سم­شناسی (Toxicology) هم باید دو جونده لحاظ شده باشد که این فرایندها نزدیک به 9ـ8 ماه طول کشید (به همراه مطالعاتی که بر روی میمون هم انجام شد). در تمام این مدت ما CTE خود را هم تحویل سازمان غذا دارو داده بودیم و مرتباً با آنها در ارتباط بودیم.

ما قبلاً در پاستور پلت­فرم تولید ویروس و تضعیف آن­ها را داشتیم و انتظار بر این بود که کمی سریع­تر فرایند طی شود؛ البته کاملاً پذیرفتنی است که این مراحل، محدودیت­هایی در سرعت دارد؛ ولی به­طور کلی آیا نمی­شد با توجه به پلت­فرم­هایی که داشتیم، سریع­تر پیش می­رفتیم؟

عبدلی: ما برای تولید سعی کردیم از روشی استفاده کنیم که در کشور قابل­ دسترس و مملوس­ تر باشد و مسلماً برای افرادی که با این موضوعات آشنایی دارند، مشخص است که قبلاً پلت فرم­های مورد استفاده کاملاً بومی نبود؛ اما این طرح کاملاً ایرانی است. درست است از لحاظ زمانی کمی تأخیر داشته است؛ اما شبانه­روز برای آن تلاش و زحمت کشیده شده است.

به لحاظ پروسه زمان بر بودن واکسن­هایی که بر اساس ویروس تضعیف ­شده هستند، حرفی نیست؛ اما مشاهده کردیم واکسن­هایی که بر اساس نوکلئیک­اسید هستند، سریع­تر تولید می­شوند. چرا سراغ آن واکسن­ها نرفتیم؟

عبدلی: ما از ابتدا 3 پلت فرم را دنبال می­کردیم. یکی از پلت­فرم هایمان، همین پلت­فرم بود؛ اما بخشی که وجود دارد اهمیت  Safety واکسن است و این روش ساخت (ویروس تضعیف ­شده) بالای 70 سال قدمت دارد و اگر راه جدیدی را در پیش می­گرفتیم، شاید در جامعة ما قبول کردن آن سخت بود و آن روش­ها این مقدار قابل­اطمینان نیستند. بسیاری از واکسن­ها بر این روش ساخته می ­شوند و بهترین گزینه برای ایران هم همین بود.

* شیطنت­ های برخی شرکت­ها برای ورد واکسن به حوزه بالین و کم ­لطفی ژورنال­های خارجی و داخلی 

مقدار دوزی که برای  موش استفاده شد 3-5mg بود که این مقدار در حیوانات با اندازه­های بزرگ­تر هم استفاده شد. سؤال این است که آیا نباید برای موجوداتی که بزرگ­تر هستند، مقدار دوز بیش­تری استفاده کرد؟

صالحی: بحثی وجود دارد به عنوان سمیت یک واکسن که باید مشخص شود. تست­های گرفته­ شده تا 10mg سمیت در موش ایجاد نمی­ کرد که بهارات و سینوفارم مطالعات مشابهی با ما داشتند. ما از غلظت­ها و مقدار دوزهای متفاوتی استفاده کردیم و در آخر به این نتیجه رسیدیم که 3mg بهترین مقدار است.

ما دوزی را انتخاب می­ کنیم که کم­ترین مقدار، بیش­ترین اثر و کم­ترین میزان سمیت را داشته باشد. همانطور که در مطالعات مدرنا می­ بینیم همان دوزی که برای انسان استفاده کرده است، برای موش و سایر موجودات نیز استفاده کرده و چیزی که وجود دارد، اهمیت Safety است و ایمنی­ زایی هم اولویت بعدی است. در بحث ایمنی ­زایی هم حول موضوعاتی، نگرانی­هایی وجود داشت؛ اما وقتی واکسن­ها وارد حوزه بالین شد، این نگرانی­ها کاهش یافت و این موضوعات شاید به­ خاطر شیطنت­های برخی شرکت­ها بود.

به­ طور کلی مشکلی که برای آسترازنکا پیش آمد، اگر در ایران بود، کار بسیار سخت­تر می­شد. از طرفی بیش­ترین مقدار واکسن­های تولیدشده از نوع غیرفعال­شده هستند و مشکلات خاصی هم در آنها دیده نشده است.

من قبول دارم که انتقادات در فضای مجازی زیاد است؛ اما باید نظر بگیریم که با انتشار مقاله مثل شرایط واکسن اسپوتنیک اعتماد عمومی جلب می­ شود و می ­تواند همراهی متخصصان و حمایت آنها را داشته باشد تا مردم نیز تزریق کنند.

صالحی: من حرف شما را را قبول دارم؛ اما شما می­ دانید برای انتشار چند نکته وجود دارد: «تیم مناسب» و «همکاری ژورنال­ها» که متأسفانه کم ­لطفی­هایی هم از سوی ژورنال­های خارجی و هم داخلی شد که ترس از قطع روابط خود با خارج از کشور را داشتند و به همین دلیل وقفه­هایی برای دریافت پاسخ ایجاد شد.

آیا بهتر نبود مثل سایر واکسن­ها، دیتاهای کلی را برای عموم بر روی سایت قرار دهیم؟

صالحی: ملاک دادن اطلاعات رگولاتور است و تا زمانی­که رگولاتور داده­ها را تأیید نکند و کارهای لازم روی آن­ها انجام نشود، گزارشی تهیه نمی­شود و در این زمینه رگولاتورهای ما خیلی خوب عمل نکرده­اند.

در اوایل خیلی نگرانی دربارة کارایی واکسن غیرفعال وجود داشت و به مرور که واکسن­های عرضه­شده بر پایة این پلت­فرم بیش­تر شدند؛ نگرانی­ها کاهش یافت؛ برای مثال اتفاقی که برای آسترازنکا در TTS رخ داد؛ در صورت وقوع در ایران خیلی کار را سخت­ تر می ­کرد. الآن بیشترین تعداد واکسنی که در جهان تزریق شده؛ واکسن­های چینی از نوع غیرفعال است.

در مورد تست­های تیتر آنتی ­بادی، در حدود ۱ به ۱۶۰۰ ماکزیمم تیتری هست که گزارش شده که این را درمورد total virus مطرح می­ کنیم؛ نه پروتئین spike. دو تا ایراد به این وارد هست. اگر چه که ما داریم در مورد حیوان صحبت می ­کنیم و در مورد انسان صحبت نمی­ کنیم؛ حتی در مورد حیوان هم ما در سایر واکسن­ها تیترهای خیلی بالاتری می­بینیم؛ برای مثال تیترهای یک به ده هزار می­بینیم که تیتر یک به ۱۶۰۰ تیتر خیلی پایینی در مقایسه با سایر واکسن­ها است؛ و دوم این­که ما گروه کنترلی هم نداریم که بخواهیم مقایسه بکنیم. در مورد انسان­ها یک گروه بررسی پلاسما داریم؛ البته در سایر مقالات هم این موضوع را برای حیوان بیان نمی‌کنند و فقط بعضی استفاده کردند. سؤال من این است که این تیتر را چگونه در مقایسه با سایر واکسن­ها توجیه می ­کنید؟

عبدلی: قبلاً هم عرض شد که کمیت در آنتی‌بادی خیلی مهم نیست و باید به کیفیت توجه کنیم. ما تا یک به صد هزار در برخی حیوانات تیتر آنتی­بادی داشتیم؛ ولی از نظر علمی این خیلی مفهومی ندارد؛ مثلاً در مورد بهارات نکتة جالبی وجود دارد: «هر کس این واکسن را در ایران Elisa می‌گذاشت، منفی می­ شد»؛ لذا VNT گذاشتیم و دیدیم که VNT آن به­طور عجیبی بالاست. پی بردیم که چقدر حرفه­ای آن را طراحی کرده­ اند. بالابودن کمّی در تیتر آنتی ­بادی خیلی مفهوم خاصی ندارد و کیفیت است که مهم هست؛ لذا باید به VNT بیش­تر توجه شود در مقایسه با تستی که کاملاً در مورد کمیت هست.

بله در مورد تست VNT تیتر یک مقدار پایین­تر می­شود؛ ولی اینجا یک مفهوم کلی وجود دارد که گفته می­شود neutralizing آنتی بادی­ها کسری از کل (total) آنتی بادی­ها هستند. عرض بنده، این نیست که این نسبت، نسبت ثابتی هست؛ ولی حدود ۵ درصد از توتال آنتی بادی­ها را neutralizing آنتی بادی­ها تشکیل می­دهند. از طرف دیگر آن Elisa استانداردی که FDA برای پروتئین spike در نظر گرفته (به نام الایزای وان تایم)، گفته می­شود که اگر تیتر بالای یک به ۲۰ هزار باشه، تیتر آنتی­بادی neutralizing به اندازه­ای هست که بتواند فرد را علیه severe & symptomatic covid محافظت کند. این­ها اطلاعاتی هست که من از دیتاهای مربوط به واکسن­های فایزر و مدرنا دیدم که بر مبنای آن الایزای استاندارد گفته­شده توسط FDA گفته می­شود که همیشه یک نسبتی بین توتال آنتی بادی و آنتی بادی نوترالیزان وجود دارد و اگر بالای یک به بیست هزار باشد، به اندازه­ای هست که ما به طور قطع بتوانیم بگوییم آنتی‌بادی neutralizing می­تواند ایمنی کافی بدهد؛ بنابراین نمی­شود گفت که شما تیتر آنتی بادی یک به هزار و ششصد است؛ بعد تیتر آنتی­بادی neutralizing یک به پونصد است. این نسبت قابل­درک نیست که بخواهد حدود یک سوم باشد. دلیل چیست؟

عبدلی: در بحثی که می فرمایید، فرمولاسیون یک واکسن تعیین می­ کند که چقدر آنتی‌بادی‌ neutralizing خواهیم داشت و چقدر آنتی‌بادی‌های کمی و سیاهی لشکر وجود دارد. در مورد مسئله­ای که بیان فرمودید، تنها تستی که از روی آن می ­توانیم قضاوت بکنیم، VNT هست. ما در مورد تست­های اسپایک و آر بی دی های انجام­شده بالای هشت مثبت می‌گیریم و پایین هشت منفی. در کل دنیا بگردید این کاملاً بین شرکت­های سازنده متفاوت است؛ یعنی اون cut offای که برای Elisa تعیین می­کنند، متفاوت است.

ولی FDA توصیه می­ کند که از همان Elisa مورد تأیید خودش استفاده شود و از هر Elisaی استفاده نشود.

عبدلی: در مطالعاتی که وجود دارد، اکثراً commercial استفاده کردند و در آنها همانطور که گفتیم، مشکلی که وجود دارد، این هست که هر کدام از یک واحدی استفاده کردند و هیچ­کدام از این واحدها خیلی قابلیت دقیق­بودن ندارند. البته تست­های شبیه VNT نیز وجود دارد؛ ولی در محدوده­ای می­تواند قابل ­قبول باشد.

چون دیدم مقالات اکثراً برای این­که بتوانند آن را کمی گزارش کنند، از حضور پروتئین یا RNA ویروس استفاده می ­کنند.

عبدلی: VNT مقیاسی هست که اگر آن را هر جای دنیا با یک دستورالعمل جلو ببریم، جواب یکسانی می­دهد؛ به­عنوان تست VNTای که برای مدرنا و فایزر انجام شد که عددهای ما با آنها نیز هم­ خوانی و انطباق داشت. بحثی که هست، این است که VNT کاملاً یک تست کمی هست.. شما در شبکه پاندمی، کسی را که واکسن دریافت کرده را با تست virus neutralization test به چالش می­ کشید؛ یعنی شما سرم افراد یا حیواناتی را که واکسینه شدند، با ویروس wildtype مجاور می‌کنی و اگر آنتی­بادی قدرت خنثی­سازی و عملکرد داشته باشد، این ویروس را کامل خنثی می ­کند؛ لذا اساس آن کاملاً کمّی هست. تعداد ویروسی که استفاده می ­شود، معمولاً مقدار مشخصی (صد یا هزار) هست. Cut off هم معمولاً بر اساس ذره عفونی ویروس انتخاب می ­شود.

* کشور ما چیزی در حوزه ساخت واکسن کم ندارد

در بخش بالینی در فاز ۱، اتفاقی که در شروع فاز بالینی در مدیا اتفاق افتاد، این بود که RCTای که ثبت شده بود، فاز یک به عنوان یک RCT ثبت شده بود. سؤال این است آیا لزومی دارد که مطالعات فاز یک حتماً RCT باشند؟ مسئله در مورد فاز یک امنیت هست و دومین سؤالم این هست که اگر RCT طراحی شده بود و double blinded بوده است، چطور در رسانه­ها این همه دیدیم که تعریف شد افرادی را آوردند و گفتند که به این­ها واکسن تجویز شده و به­نحوی آن پنهان­‌بودن مطالعه زیر سؤال رفت.

حسینی: مطالعات double blind و RCT معمولاً به این صورت هست که شرکت­ کننده و محقق هیچ­کدام اطلاع ندارند که یک فرد خاص واکسن گرفته است یا دارونما و نباید تا آخر مطالعه فاش شود و تنها فردی که قصد تجزیه و تحلیل آن را دارد، مطلع خواهد بود.

در دی ماه بود که ما فاز یک را در آن ثبت کردیم و به هر حال هر کدام از ما جزو گروه­های متفاوت علمی در شبکه­ های اجتماعی هستیم. طبیعتاً انتظار داشتیم که جامعه علمی نقد کنند و نظرات­شان را بیان کنند و اگر با گرایش‌های مختلف اقتصادی و سیاسی هم مخلوط می ­شد، پررنگ­تر می شد.

ما تقریباً برای چنین اتفاقی آماده بودیم؛ ولی انتظار نداشتیم سؤالی که الآن مطرح شد، از طرف گروه متدولوژی و گاهی اساتید متدولوژی بسیار برجسته گفته شود. فکر می­ کنم ریشه این سوالات برمی­گردد به همان نگاه سنتی ­ای که ما به کارآزمایی بالینی داروهای شیمیایی داریم؛ یعنی ما در فاز یک که مطالعات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک انجام می­‌دهیم، نگاه­مان به مطالعه یک جور دیگر است. کما این­که ما هم دقیقاً به صورت یک رندومایز کلینیکال ترایال رفتار می‌کنیم.

این­ها که همه حسن هستند.

حسینی: نه؛ این حرف­ها خیلی گسترده بود که فاز دوم را رندوم کردند...، فاز یک را blind کردند... این که مال فاز یک نیست... ما اصلاً در فاز یک دنبال این موارد نیستیم.. اصلا و ابدا...

این ها همه مزایا هست. محکم ­کاری کردند.

حسینی: نه تنها مزایا؛ بلکه شما اگر گایدلاین­های موجود برای واکسن کووید را چه داخلی و چه خارجی مورد مطالعه قرار بدهید، می­فهمید که مزایا نیست و حتی کف استانداردی هست که باید وجود داشته باشد.

یعنی درست این است که اگه کسی این کار را نمی ­کند، به او بگوییم که شما این گایدلاین را نخوانده ­اید تا حالا؟ بنابراین رندومایز کلینیکال ترایال­ها در فاز یک برای واکسن کووید هم ضروری هست و هم الزام به گروه کنترل هست. یک نکته دیگری هم در مورد این رندوم بودن هست که می­ گفتند که این چه نوع رندومی است که مثلاً دختر رئیس یک مجموعه­‌ای، واکسن می ­زند. ریشه این هم در اینجا بود که ما با فضای random selection در مطالعات آشنایی نداریم.

واقعیت این است که تمامی ویال­ها تا حالا واکسن کووایران برکت مشابه هستند؛ هم از لحاظ حجم و هم از لحاظ شکل sequence randomization قبل شروع مطالعه به رگولاتور داده می ­شود؛ یعنی کدهای بی­ نام که توسط یک نرم ­افزار آنلاین ساخته می ­شود.

یک مسئله دیگر این­ است که در جریان کووید، از این به بعد واکسن­ها در حال گذراندن فاز دو یا فاز سه هستند و کشور ما هم چیزی کم ندارد و ما همچنان در حال ساخت واکسن هستیم. یکی از دغدغه­ های مهم در تصویب کلینیکال ترایال­ها چه از قبل چه از این به بعد این هست که یک داوطلب چه زمانی باید بفهمد که واکسن گرفته یا نگرفته است؛ به­خصوص موقعی­که دسترسی به واکسن در حال افزایش در جامعه است. رگولاتور و کمیته اخلاق شما را موظف می­کند که در فرم رضایت آگاهانه پیش از شروع مطالعه به داوطلب بگویید که من کی به شما قضیه را می­گویم.

موضوع آخر این­که من یادم هست که در صدا و سیما گفته شد: شروع فاز یک کارآزمایی بالینی واکسن کووایران برکت و این اولین نفری هست که آمده است و واکسن زده است و از او حال و وضع او را جویا شدند. مشکل اینجاست که مشخص نبود الان آن رد واکسن زده است یا واکسن ­نما؛ ولی ما با اولین فردی که واکسن یا واکسن نما زده است، مصاحبه می­ کنیم.

حسینی: به یاد دارم نفر اولی که واکسن را زد، همان بعد از ظهر تب کرد و آقای مخبر، فردای همان روز از من پرسیدند که این بالأخره واکسن بود یا واکسن نما و من گفتم با توجه به تبی که اتفاق افتاد، احتمالاً واکسن هست. شما نگاه بکنید حرف‌های خیلی زیادی بود که راجع به واکسیناسیون وجود داشت؛ در صورتی­که خودِ مقام معظم رهبری صبوری کردند تا این­که همین اواخر واکسن را دریافت کردند و واکسنی که استفاده کردند، واکسن ایرانی بود. من احساس می‌کنم که یک مقدار در جامعه ما بدبینی نسبت به اخبار مختلف و پذیرش صحبت­های علمی وجود دارد؛ هر چند بعضی از آنها بسیار روشن و آشکار هستند.

* واکسن­ها به خصوص واکسن کووید ۱۹ محصول استراتژیک است

شاید ما تمرینی برای این نداشتیم. در واقع اولین بار بود که ما با یک دستاورد علمی که این گونه در رسانه­ها بازتاب دارد، برخورد می‌کردیم و لذا مقداری ناشی­گری پیش آمد.

صالحی: البته در دنیا هم بخواهیم نگاه بکنیم، در مورد انتخابات ایالات متحده اتفاقی که افتاد این بود که فایزر را یکی دو روز بعد از انتخابات رونمایی کردند؛ هرچند که ترامپ خیلی فشار آورد که این قضیه زودتر انجام شود. در مورد اسپوتنیک هم همین قضایا وجود دارد.

واقعیت قضیه این هست که این یک محصول استراتژیک هست؛ چه بخواهیم چه نخواهیم واکسن­ها به خصوص واکسن کووید ۱۹ محصول استراتژیک است و همچنان خیلی از کشورهای دنیا در چالش هستند. احیاناً اگه قرار باشد دوز های boosterای در آینده تجویز شود، این یک محصول استراتژیک تا ابد خواهد ماند؛ لذا علی رغم این­که قطعاً انتقادات علمی به پروژه­ها از جمله پروژه ما ممکن است وارد باشد؛ اما باید یک مقدار انصاف را هم رعایت کنیم.

یکی از نقدهایی که بیان می­ شود، عدم همکاری گروه با دانشگاه است. آیا این امکان وجود داشته است که این همکاری پررنگ­تر (مثلاً از نظر چاپ مقاله) می ­بود؟

صالحی: این همکاری وجود داشته است؛ به­ عنوان مثال تمامی مدیران ارشد علمی این پروژه، عضو هیئت علمی انستیتو پاستور یا دانشگاه علوم پزشکی تهران هستند. از طرفی بحث چاپ مقاله هیچ ارتباطی با دانشگاه ندارد.

برای اولین بار در ایران، بخش رگولاتوری وزارت بهداشت، کمیت ه­ای به نام «drug safety board monitoring» ایجاد کرد که در واقع کمیته­ای مستقل از رگولاتوری از جهت بررسی عوارض محصولات تولیدی (که در اینجا، واکسن است) بود. این کمیته در بررسی این واکسن بسیار سخت­گیری کرد که کاملاً کار درست و به­حقی بود و در واقع حضور این کمیته، هم به نفع تیم تولید بوده است و هم وجود چنین کمیته­ای لازم بوده است. همین سخت­گیری باعث شده بود که فرایند تولید واکسن در فاز 1، حداقل 2 الی 3 بار متوقف شود. این سخت­گیری بابت آزمایشات گزارش­شده و برخی عوارض رخ­داده (مثل تب، سبکی سر و ...) بوده است.

اعضای این کمیته شامل «یک اپیدمیولوژیست، یک بیولوژیست، یک ایمونولوژیست، یک کلینیکال فارمسیت، یک متخصص عفونی، یک عضو از کمیتة اخلاق یک عضو از رگولاتوری و یک عضو از شرکت» است که اکثراً عضو هیئت علمی دانشگاه علوم پزشکی تهران نیز هستند.

فاز pre-clinical بسیار طولانی پیش رفت. در عوض، فاز clinical خیلی سریع و شتاب­زده پیش رفت. از طرفی بدون آن که فاز دو و فاز سه تمام شود، مجوز اورژانسی برای مصرف آن صادر شد. دلیل چیست؟

حسینی: به­ طور کلی فرایند به این صورت بود که 9 دی ماه فاز یک شروع شد و فاز دو در 24 اسفند آغاز گردید و این گونه بود که بعد از انتشار آنالیزهای اولیة فاز دو، ادامة فاز دو و شروع فاز سه در موازات همدیگر انجام شوند.

در واقع در فاز سه، بیماران باید تا 365 روز (یک سال) مورد بررسی و پیگیری قرار بگیرند؛ اما آن چیزی که لازم است به رگولاتوری گزارش داده شود، «چهار هفته بعد از دوز دوم آخرین داوطلب» است و هنوز فاز سه در حال پیگیری است و فردا ساعت 8 شب (8 شب 24/04/1400)، 20 هزارمین فرد داوطلب در فاز سه، دوز دوم را دریافت خواهد کرد.

درباره قسمت دوم سؤال، موضوع از این قرار است که فاز دو در 24 اسفند شروع شد و به­طور کلی 280 تا داوطلب داشت (200 نفر زیر 50 سال و 80 نفر بین 75 ـ 50 سال)؛ از این رو بررسی مطالعاتی فاز دو، در دو مقیاس سنی متفاوت انجام شد. در فاز دو، فاصلة بین دو تزریق 28 روز بود و طبق دستورالعملی که نوشته شده بود، باید با بررسی داده­های ایمولوژی %30 داده­ها (%30 افرادی که دو دوز واکسن را کامل دریافت کرده ­اند) بعد از دو هفته از دوز دوم، بتوان وارد فاز سه شد.

تمامی این موضوعات مطابق دستورالعمل شد. در 5 اردیبهشت، %30 درصد افراد دو دوز را کامل دریافت کرده بودند و دو هفته بعد از آن، اطلاعات این بررسی روی میز سازمان غذا و دارو بود این اجازه داده شده بود که بتوان فاز سه را شروع کرد و در نهایت در حدود 24 خرداد مصرف اورژانسی گرفت.

بحث صادرشدن استفادة اورژانسی (emergency use) مطابق یک قانون مورد توافق بین­المللی است. مطابق این قانون، برای کاهش زمان، %50 کل حجم نمونه را حساب کنیم، دو ماه این بخش از حجم نمونه را مورد پیگیری قرار داده می­شود (follow up) و بعد از آن، دادة اثربخشی ارائه می­شود. اگر دادة اثربخشی، بیانگر بیش از %50 اثربخشی بود، آن گاه مجوز مصرف اورژانسی صادر خواهد شد.

بحثی که الآن وجود دارد، این است که در بحث صادرشدن مصرف اورژانسی، مطابق این قانون پذیرفته­شدة بین­المللی و اجتماعی (در FDA) انجام نشد. البته باید به این موضوع هم توجه کرد که این قانون پذیرفته­شده، لزوماً لازم نیست رعایت شود؛ همانطور که در سایر موضوعات حوزة سلامت هم لزوماً نباید از یک قانون پذیرفته ­شده اجتماعی که مثلاً یک سازمان ارائه می­دهد، تبعیت کرد. به عبارتی، بررسی یک قانون در همان محدودة جغرافیایی شاید بیش­تر مد نظر باشد و لزومی به رعایت همگانی نیست؛ ممکن است نظری که رگولاتوری ایران ارائه دهد، نتایج بهتری ارائه دهد؛ لذا پیشنهاد دوستان در جهت تسریع­بخشیدن به موضوع بود و این قضیه رخ داد.

نمونه بارز این قضیه، در برخی نمونه­های واکسن­های خارجی است؛ به­عنوان واکسن «سینوفارم» یا «اسپوتنیک V» یا «بهارات هند» در همان ابتدای فاز سه، در کشور سازنده، مجوز تجویز گرفتند؛ ولی واکسن­هایی مثل «مدرنا» یا «فایزر» چون تحت کنترل سازمان غذا و دارو امریکا هستند، مطابق دستورالعمل پیشنهادی FDA عمل کردند؛ ولی نکته اینجاست که انجام این دستورالعمل الزامی برای همه واکسن­ها در سایر کشورها نیست.

دلیل دومی که در این موضوع است، آن است که این موضوع اصلاً مرتبط با تیم پژوهشی و تولیدی واکسن نیست و اگر سؤالی هست، باید از رگولاتوری وزارت­خانه پرسیده شود؛ زیرا اینجا سیاستگذار است که مورد سؤال باید قرار بگیرد؛ نه پژوهشگری که تنها کارش، جمع­آوری و بررسی داده­ها بوده است.

میزان تأثیر واکسن کوویران برکت بر روی واریانت­های مختلف (از جمله واریانت هندی یا دلتا) چگونه است؟

صالحی: تحقیقات میزان اثرگذاری این واکسن بر روی سه نوع واریانت «انگلیسی، آفریقای جنوبی و ووهان» بررسی شده است و نتیجه، اختلافات معناداری در میزان اثرگذاری نشان نمی­دهد؛ اما هنوز تحقیقات بر روی واریانت «دلتا (هندی)» در حال انجام است و امید است که تا هفتة دیگر، نتایج آن نیز مشخص شود. البته نگرانی­ بسیار خاصی از این نظر وجود ندارد؛ چون حتی با ظهور واریانت­های جدیدتر در آینده، می­توان واکسن را چندظرفیتی کرد؛ مثل کاری که در زمینة واکسن آنفولانزا انجام شد که چهار ظرفیتی است.

وضعیت واکنش T cells (ایمنی سلولی) در پلت فرم ویروس غیرفعال­شده در مقایسه با پلت فرم آدنوویروس چیست؟ چرا که این مدل بیش­تر وارد مسیر endosomic شده و MHC class ΙΙ را فعال می­ کنند و cross presentationاتفاق نمی­افتد؛ در حالی که آدنوویروس ها می­توانند وارد مسیر MHC class Ι  می ­شوند.

عبدلی: در تولید این واکسن علاوه بر آنتی ژن  spike، چهار آنتی ژن دیگر نیز به کار رفته است که از مهم­ترین آنها    Np(Nucleocapsid protein)  است. این پروتئین در واقع epitope dominance برای T cells است.از 5 میکروگرم دوز در نظر گرفته شده حدود 1.25 میکروگرم آن پروتئین Np  است.این پروتئین با فعال­کردن مسیر اتوفاژی باعث cross presentation هم می­شود. چرا که در غیر این صورت ایمنی سلولی نداشتیم.

باز هم قاعدتاً ایمنی سلولی کم­تری نسبت به حالتی که ویروس زنده وارد سلول شود خواهیم داشت. نظر شما در این باره چیست؟

عبدلی: بله صددرصد. در تهیه هر واکسن یک سری نکات مثبت و یک سری نکات منفی داریم. یک سری از واکسن­ها ایمنی humoral بهتری ایجاد می­کنند و یک سری دیگر ایمنی سلولی بیشتر. طبق مطالعات انجام شده، این واکسن ایمنی سلولی بهتری در مقایسه با سایر واکسن­ها دارد.

اثربخشی(efficacy) واکسن در برابر انواع مختلف مواجهه با بیماری(severe covid, symptomatic covid,...) چقدر است؟

صالحی: نکته اول اینکه از محاسبه تعداد افراد مبتلا، بستری، مراجعات ICU و موارد فوتی، اثربخشی واکسن به دست می‌آید که در پایان فاز بالینی ۳ انجام می­شود؛ اما در فاز ۲، معمولاً بحث immunogenicity مطرح می­شود که با اثربخشی (efficacy) متفاوت است. در کل برای به دست آوردن اثربخشی، باید فاز ۳ بالینی تمام شود؛ اما آنالیزهای اولیه نتایج امیدوارکننده­ای را نشان می­دهد.

تحقیقات انجام شده تا به اینجا، چه تعداد موارد بستری و فوت را نشان می ­دهد؟

حسینی: تاکنون از میان شرکت­کنندگان در این مطالعه که واکسن یا واکسن نما را دریافت کرده­اند، بعد از دریافت هر دو دوز، موارد بستری نداشته­ایم‌. اما از بین کسانی که فقط یک دوز را دریافت کرده اند، حدود ۲۰ مورد بستری و ۱مورد فوت شده در فاز ۲ و ۲ مورد فوت شده در فاز ۳ بودند که البته هیچ کدام تحت تأثیر واکسن نبوده است (unrelated death).

آیا افرادی که واکسینه شده اند،در دوره follow up زندگی عادی را در جامعه دارند یا اینکه در مکانی safe نگه­داری می­شوند؟

صالحی: از نظر امکانات و فضا اصلا منطقی نیست که ۲۰ هزار نفر را در یک مکان نگه داریم. از طرفی از نظر عملیاتی هم باید این افراد فعالیت های روزانه را داشته باشند و در معرض ویروس قرار بگیرند.

آیا تا به اینجا نکات تکمیلی دارید؟ اگر موردی هست، بفرمایید.

حسینی: بله. در مطالعات کارآزمایی به خصوص فاز ۳ و مخصوصاً در تهیه واکسن کووید، هر تیم نظارتی یک آمار مورد انتظار(expected rate) برای تعداد مبتلایان، بستری­ها و فوتی­ها و... باید داشته باشد. چرا که حجم نمونه وارد­شده به کارآزمایی بالینی، بر اساس همین expected rate و با بررسی­های مختلف دیگر صورت می‌گیرد.

در نتیجه اگر میزان گزارش عوارض، گزارش  PCR، گزارش مرگ و میر و ... از مقدار expected rate پایین تر باشد، نشان‌دهنده ایرادی در ساخت آن واکسن است.

در مورد واکسن برکت، در جمعیت ۸۵۰۰ نفر قبل از دوز دوم، 6/2 درصد تست PCR مثبت داشته­ایم؛ در صورتی­که مقدارانتطار ما حدود ۱ درصد بوده است. دلیل آن هم مواجهه با پیک کرونا است.

در نتیجه از جهت مقایسه با سایر واکسن­ها، این افزایش آمار باید در تمام کارآزمایی­ها اتفاق افتاده باشد و مطالعه­ای که گزارش عوارض جانبی دقیقی نداشته باشد، اثربخشی قابل اعتمادی هم نخواهد داشت.

وزارت بهداشت اعلام کرده است که واکسن برکت باید حدود ۱۵ روز در این وزارت بماند و در صورت عدم رسوب، توزیع عمومی شود. آیا این ادعا صحیح است و دلیل آن چیست؟

عبدلی: بعد از تولید واکسن، تست های quality control روی آنها انجام می­گیرد که در آن یک سری فاکتورها بررسی می­شوند. این یک فرایند طبیعی است که حدود ۱۴ روز زمان می­برد.

با توجه به اینکه حدود 1.5 ماه از پایان کارآزمایی بالینی فاز ۲ گذشته، چرا همچنان نتایج آن به صورت مقاله چاپ نشده است؟

صالحی: نکته اول اینکه نتایج تحقیقاتی ارسال شده به رگولاتوری، مجدداً نیاز به اصلاح دارد. از طرفی خود نگارش مقاله مخصوصا در بحث واکسن که بحث چند رشته­ای است و لازم است خط به خط آن، منحنی­ها و اطلاعات آن دقیق بررسی شود، فرایندی زمان بر است؛ اما احتمال می‌دهیم که طرف یکی دو هفته آینده بتوانیم مقاله را چاپ کنیم.

با توجه به این­که اثربخشی کلی واکسن مشخص نشده، در مقاله مربوط به فاز ۲ بالینی، آیا اثربخشی مشخصی وجود دارد؟

صالحی: در فاز ۲ تست­های مختلف immunogenicity انجام شده است. از طرفی معمولاً در این مرحله، اصطلاح efficacy به کار نمی‌رود.

با استناد بر صحبت آقای مخبر که گفته اند: «تولید واکسن با ظرفیت ۳ میلیون دوز در ماه از اردیبهشت آغاز شده است»، تا کنون باید حدود ۶ میلیون دوز تولید شده باشد. چه دلیلی برای تاخیر در توزیع وجود دارد؟

عبدلی: در پاندمی کرونا، تمام شرکت های واکسن سازی، برای ظرفیت تولید خود یک هدف تعیین می­کنند. هدف اولیه ما برای این دو ماه، ۶ میلیون دوز بود که حدود ۴ میلیون آن تولید شده است. ظرفیت تولید در حال حاضر setup نشده است، در واقع رسیدن به هدف تعیین­شده، بستگی به عوامل مختلفی دارد. در هر صورت تلاش ما برای استفاده حداکثری از ظرفیت است، اما از نظر بنده، حتی اگر ۶۰ درصد به هدف خود نزدیک شویم، خوب است چرا که برای مثال هم اکنون ظرفیت تولید واکسن هپاتیت B که چندین سال است تولید می­شود، حدود ۸ میلیون دوز در سال است.

 مساحت clean room ها برای تولید این ظرفیت از واکسن چقدر است؟

عبدلی: برای تولید واکسن،مساحت clean room ها اهمیت زیادی ندارند؛ بلکه اندازه bioreactor ها اهمیت زیادی دارند. در خط جدید ، ۴ bioreactor  با ظرفیت ۱۰۰۰ لیتری، درنظر گرفته شده که البته هنوز کامل نشده­اند. ‌نکتة دیگر اینکه در کل آسیا، کاملا ۲ الی ۳ کمپانی با این مقیاس وجود دارد. برای مثال کمپانی هایی مثل سینووک و سینوفارم که نزدیک به میلیاردها دوز واکسن تولید کرده اند، همین مقیاس را دارند؛ در نتیجه حجم مناسبی است.

یکی از شایعاتی که درباره واکسن برکت ایجاد شده است، این بود که حدود 1.2 میلیون دوز واکسن دچار مشکل بوده و معدوم شده اند. ‌آیا این موضوع صحت دارد و اگر صحیح است، دلیل آن چه بوده است؟

حسینی: مورد اول اینکه واکسن را افراد علمی جامعه تولید می­کنند و به نوعیcredit  کل کشور محسوب می­شود، درنتیجه کیفیت آن بسیار حائز اهمیت است. از طرفی بعد از تست های  quality control، این کاملا طبیعی است که یک سری از واکسن ها، معیارهای لازم را نداشته باشند و حذف شوند که لاین مقدار در مجموع حدود 1.2 میلیون دوز شده است. نکته دوم اینکه این اتفاق درباره شرکت­هایی مثل فایزر (حدود ۱۰۰ میلیون دوز) و جانسون اند جانسون ( حدود ۶۰ میلیون دوز) افتاد. این نشان دهنده انجام فرآیند با دقت بالا است. در آن زمان، جامعه ازاین کمپانی­ها تقدیر به عمل آورد؛ در نتیجه انتظار حداقلی این است که زمانی که شرایط کمبود واکسن در کشور داریم و روابط عمومی شرکت سازنده واکسن آمار را اعلام می­کند، به عنوان نکته مثبت یاد شود.

برنامه شما برای بررسی و جمع آوری عوارض پی از تزریق عمومی واکسن(post market) چیست؟

حسینی: در وزارت بهداشت کمیته اختصاصی واکسیناسیون و همچنین کمیته پایش عوارض وجود دارد. اما در مورد اینکه درباره پایش عوارض داروها و واکسن­ها، چقدر دقیق عمل می­کنند، شاید به توان گفت نیاز به دقت بیشتری است.

علاوه بر سیستم رگولاتوری وزارت بهداشت، سازمان غذا و دارو نیز شرکت­های واکسن­سازی را به داشتن نظام فارماکوویژیلانس الزام کرده است. علاوه بر آن برای ثبت واکسن در لیست EUL (emergency use list) سازمان WHO ، یکی از فاکتور ها داشتن نظام فارماکوویژیلانس است.

در خصوص این واکسن، سامانه ۴۰۳۰ همراه با نظام فارماکوویژیلانس به اضافه نرم افزارهای vaccine vigilance ، پایش را انجام میدهد.. اما همان طور که میدانید، اطلاعات نظام فارماکوویژیلانس در ابتدا باید در اختیار سازمان غذا و دارو و سپس WHO قرار بگیرد، درنتیجه ادغام نظام فارماکوویژیلانس در شرکت ها و سازمان غذا و دارو، بسیار موثر خواهد بود.

یک ادعای دیگر این بود که ساختمان تولید واکسن، در ۶۰ روز ساخته شده است و ایزوله نبوده است. آیا چنین چیزی صحت دارد؟

عبدلی: اول اینکه در هنگام شروع پروژه، کارشناسان WHO و EMRO و... حضور داشته و هر ۴ استاندارد CDC و WHO برای اخذ GMP، تأیید شده است و حتی امیدواریم که در آینده جزو focal points در آسیا باشیم.

در مورد ساخته شده ساختمان در۶۰ روز، در حقیقت این طور نبوده است. برای مثال شما ممکن است به مدت ۱ سال روزی ۶ ساعت با ۳ نفر روی آن کار کرده باشید که جمعا ۶۰ روز شده است. نکته آخر اینکه این پروژه یک پروژه ملی بوده و نیروهای زیادی همچنان هم در خط تولید و به صورت سه شیفت مشغول به کار هستند.

آیا در فاز بالینی۳ افراد با ریسک بالا حضور داشتند؟

حسینی:  بله؛ در این حجم قاعدتاً افرادی با ریسک بالا نیز حضور داشتند. در فاز بالینی ۳ از تمام اقشار باتوجه به حجم بالا حضور داشتند.